本章的临床关键化学疗法和放射疗法主要通过破坏核脱氧核糖核酸和抑制细胞分裂起作用。它们可能杀死所有快速分裂的细胞。靶向治疗针对癌细胞内的特定信号传导途径，以备用正常细胞如骨髓。接受50centigray（cGy）或更多放射治疗的患者中，5-10％发生慢性放射并发症。并发症是由小血管（动脉内膜炎）的损伤引起的，这反过来导致相关器官的血液供应减少。血管分布减少导致进行性纤维化和器官薄壁组织的丧失。通过确保向癌症输送最大剂量的辐射和对周围正常组织的最小剂量，可以最小化放射治疗的毒性。这可以通过使用强度调制放射疗法（IMRT）来促进，其依赖于三维计算机断层扫描以精确地规划治疗和多叶片准直器以递送可变强度的辐射束。激素疗法依赖于一些肿瘤含有雌激素和孕酮受体的事实，并且雌激素增加了这种肿瘤的生长。孕激素或抗雌激素药通常能够至少稳定受体阳性肿瘤的生长速率。近四分之三的癌症患者会出现明显的疼痛，应立即妥善管理。当很明显死亡即将来临时，目标应该是控制症状，保持尊严，并与亲人保持联系。现代妇科癌症管理需要多学科方法，包括手术，化疗，放射治疗，激素治疗和靶向治疗。在本章中，讨论了非手术方式的原则，以及疼痛管理和临终问题的原则。细胞生物学恶性肿瘤生长的特征是其不受控制的细胞增殖，其需要复制脱氧核糖核酸（DNA）。在所有细胞的生命周期中存在两个不同的阶段：有丝分裂（M期），其中发生细胞分裂，和间期，连续有丝分裂之间的间隔。间期细分为三个独立的阶段（图37-1）。有丝分裂后立即是G1期，其持续时间可变，其特征在于DNA的二倍体含量。DNA合成不存在，但发生核糖核酸（RNA）和蛋白质合成。在较短的S期期间，整个DNA内容被复制。接下来是G2期，其特征在于四倍体DNA含量并且通过连续RNA和蛋白质合成来准备细胞分裂。当发生有丝分裂时，每个子细胞遗传一组重复的染色体DNA，从而恢复二倍体DNA含量。有丝分裂后，一些细胞暂时或永久地离开周期并进入G0或静止期。肿瘤的生长部分是活跃分裂细胞的比例。生长分数越高，G0期细胞数越少，肿瘤倍增时间越快。化学治疗剂和辐射通过一级动力学杀死细胞，这意味着在给定剂量下杀死恒定比例的细胞，而不考虑存在的细胞数量。两种治疗方式对于活跃分裂细胞最有效，因为静止（G0）期的细胞能够更好地修复亚致死损伤。不幸的是，两种治疗方式也抑制快速分裂的正常细胞，例如胃肠粘膜，骨髓和毛囊中的细胞。图37-1细胞周期的阶段和细胞周期特异性药物的作用位点。化疗自20世纪50年代以来，医学的一项重大进展是成功治疗某些播散性恶性肿瘤，包括绒毛膜癌和生殖细胞卵巢肿瘤，化疗。化学治疗剂的分类化学治疗剂主要通过破坏核DNA起作用，从而抑制细胞分裂。根据它们相对于细胞周期的作用模式，它们可以细分为两类：细胞周期-非特异性试剂，例如烷化剂，顺铂和紫杉醇，其在细胞周期的任何阶段发挥其损伤。它们可能会破坏休息和循环细胞，但后者更敏感。细胞周期特异性试剂，其专门或主要在细胞周期的一个阶段发挥其致死作用。实例包括羟基脲和甲氨蝶呤，其主要在S期起作用;博莱霉素，作用于G2期;和长春花生物碱，起M相作用。化学原理基于先前针对给定肿瘤的特定药剂的经验选择化学治疗剂，特别是在随机对照临床试验之后。通常全身给予药物，以便无论其解剖位置如何都可以治疗肿瘤。为了增加局部浓度，某些药物可偶尔局部给药，通过动脉内输注，或通过鞘内或腔内滴注（例如，用于卵巢癌的腹膜内治疗）。如果中性粒细胞计数小于/mm3或血小板计数小于,/mm3，则通常不进行化疗。在治疗后7至14天获得最低点血液计数，如果存在显著的骨髓抑制或患者出现发热性中性粒细胞减少症，则可能需要减少随后的剂量。由于对其他器官（例如胃肠道，肝脏或肾脏）的毒性，剂量减少也可能是必要的。对化学治疗剂的耐药性可能是暂时的或永久性的。暂时性抗性主要与大体积肿瘤的血管分布不良有关，这导致药物组织浓度差和细胞周期相对抗性G0期细胞比例增加。永久抗性主要由自发突变到表型抗性引起，并且最常见于体积庞大的肿瘤中。通过频繁接触化学治疗剂也可获得永久抗性。化学治疗剂用于妇科恶性肿瘤管理的常用药物可分类如表37-1所示。该表还概述了这些药物的主要适应症和副作用。烷基化剂烷化剂的细胞毒性源于它们引起DNA烷基化的能力，导致DNA链之间的交联和防止DNA复制。各种烷基化剂之间存在交叉耐药性。抗代谢药物抗代谢物是与正常中间体非常相似的化合物，它们可以替代生化反应，从而产生代谢阻滞;例如，甲氨蝶呤竞争性地抑制二氢叶酸还原酶，从而阻止二氢叶酸转化为四氢叶酸。后者是合成核酸的嘌呤和嘧啶亚基所必需的甲基化反应所必需的。抗生素抗生素是由某些种类的链霉菌（Streptomyces）精心制作的天然抗肿瘤剂。它们没有单一的，明确定义的作用机制，但是该组中的许多试剂插入DNA双螺旋链之间，从而抑制DNA和RNA合成并引起氧依赖性链断裂。植物生物碱最常见的植物生物碱是长春花生物碱，其来源于长春花植物。这些包括长春新碱和长春碱。它们是纺锤体毒素，干扰细胞微管并导致中期停滞。其他植物生物碱包括表鬼臼毒素，例如依托泊苷（VP16），其是曼德拉植物的提取物，和紫杉醇（紫杉醇），来自太平洋紫杉树皮的提取物。多西紫杉醇（Taxotere）是紫杉醇的第一种半合成类似物。依托泊苷似乎通过引起单链DNA断裂起作用。紫杉醇优先与微管结合，并导致它们的聚合和稳定化。其他药物顺铂是妇科肿瘤学中较重要的药物之一，通过形成链间和链内连接而引起DNA合成的抑制。卡铂是顺铂的类似物，具有相似的作用和功效机制，但具有较低的胃肠和肾毒性。放射治疗辐射可以定义为通过空间或物质传播能量。辐射的类型辐射有两种主要类型：电磁和微粒。电磁辐射电磁辐射的示例包括以下内容：可见光红外线紫外光线X射线（光子）伽玛射线（光子）X射线和伽马射线是相同的电磁辐射，仅在它们的生产模式上不同。通过高速电子束轰击阳极产生X射线;γ射线是由放射性同位素的衰变引起的，例如钴60（60Co）。X射线和伽马射线（光子）通过其更大的能量与更长波长的电磁辐射区分开来，这允许它们穿透组织并引起电离。颗粒辐射颗粒辐射由移动的物质粒子组成。它们的能量由运动粒子的动能组成。最常用的粒子是电子。它们可以源自线性加速器，电子束被引导到患者体内而不首先撞击金属靶并产生X射线。或者，高能电子（称为β粒子）可以来自不稳定同位素的无线电波，例如磷32（32P）。颗粒辐射穿透的组织少于光子，但也产生电离。辐射测量单位灰色（Gy）相当于每千克吸收材料1焦耳的吸收能量。表37-1反方形法电磁辐射的强度与距离源的距离的平方成反比。因此，距离点源2cm的辐射剂量将是1cm剂量的25％。生物考虑因素分子的电离辐射损伤是由细胞中的分子电离引起的，伴随着自由基的产生。因为大约80％的哺乳动物细胞是水，所以大部分细胞辐射损伤是由水的电离和自由基H（氢）和OH（氢氧化物）的产生介导的。自由基可能对DNA造成不可逆转的损害，使细胞无法继续复制。也可能发生对细胞能够修复的DNA的轻微或亚致死损伤。细胞中的RNA，蛋白质和其他分子也被破坏，但这些分子可以更容易地修复或替换。氧气效应在没有氧气的情况下，细胞的辐射暴露能力增加了两到三倍。这意味着缺氧细胞对完全氧合细胞的放射敏感性较低。推测由氧引起的辐射致死效应的增强是因为氧将与通过辐射从细胞靶分裂的自由基结合。这防止了自由基与靶的重组，这将恢复靶的完整性。氧的作用具有重要的临床意义。首先，贫血患者应在放射治疗前接受输血。其次，体积庞大的肿瘤通常血管化不良，因此通常缺氧，特别是在中心。这些区域可能对辐射具有相对抗性，因此尽管肿瘤明显收缩，仍可保留活肿瘤细胞。辐射效应的药理学改良多种化合物能够增强辐射的致死效应。一系列随机临床试验已经证明了显著的生存优势，特别是在局部疾病控制方面，当含有顺铂的化学疗法同时用于局部晚期宫颈癌的放射治疗时。一些测试方案包括5-氟尿嘧啶与顺铂的组合。这称为放化疗。辐射的时间-剂量分馏成功的放射治疗需要在肿瘤剂量和周围正常组织之间达到微妙的平衡。过高剂量的辐射对肿瘤进行消毒，但由于正常组织的破坏，导致不可接受的高并发症发生率。大多数正常组织，例如胃肠粘膜和骨髓，具有通过干细胞分裂以及通过修复亚致死辐射损伤从辐射损伤中恢复的显著能力。一般而言，肿瘤具有较低的修复和再增殖能力。可以通过以多个部分施用辐射来利用这种差异，从而允许部分之间的一些恢复，特别是正常细胞的恢复。如果每个部分之间的间隔增加，则总剂量必须增加以产生相同的生物效应，因为在该间隔中将发生恢复量。在辐射的急性影响下存活的细胞通常在24小时内修复亚致死损伤;因此，通常分次辐射通常以每日增量给出。当用外部辐射治疗骨盆时，每个部分通常为至厘（（cGy）。在治疗整个腹部时，分数降低至至cGy，因为正常组织的耐受性随着照射体积的增加而降低。方框37-1总结了影响放射治疗结果的主要因素。辐射治疗的方式方框37-2列出了用于提供放射治疗的方式。一般来说，有两种辐射技术：远距离治疗和近距离放射治疗。在远距离治疗中，使用与患者完全移除的装置，如同外部束技术。图37-2是用于传递外部射束骨盆辐射的线性加速器。在近距离放射治疗中，放射源放置在靶组织内或靠近靶组织，如腔内和间质技术。与外部束治疗相比，腔内和间质技术允许将高剂量的辐射递送至肿瘤，而对周围正常组织的剂量相当低并且通过平方反比定律确定。方框37-1影响辐射治疗结果的主要因素正常组织耐受恶性细胞类型照射总量总剂量递送治疗总持续时间分数数量使用的设备类型组织氧浓度方框37-2辐射治疗的方式外部光束千伏电压（“正电压”）（-kV）钴60机（1.25MeV）直线加速器（4-35MeV）电子电子感应加速器（20-42MeV）粒子加速器（例如，电子，质子，中子）腔内（铯或铱）图37-2用于传递外部光束骨盆辐射的直线加速器。远程治疗外部治疗。随着电磁辐射的能量增加，组织的渗透增加，导致皮肤的相对保留和对更深组织的剂量增加。在兆伏级能量（万电子伏特或更高）下，骨骼没有能量差异吸收。除了治疗皮肤癌外，不再使用正电压机器。20世纪50年代早期开发的钴机器也在很大程度上被线性加速器取代，后者具有更高的能量范围。方框37-3列出了兆伏电压治疗优于早期正电压电机的优点。外部辐射允许将均匀剂量递送到给定的场。正常组织（例如，肠，膀胱，肝脏，肾脏）的耐受性限制了可以递送的总剂量。在近距离放射治疗之前，外部放射通常用于收缩大肿瘤块。当单独使用时，它通常仅在手术后存在小的残余肉眼或微观疾病时有用。对于高放射敏感性肿瘤（例如，无性细胞瘤），单独的外部放射可以对甚至笨重的疾病进行消毒。方框37-3兆伏疗法的优点皮肤保护组织深度更大的剂量更短的治疗时间无差异骨吸收（因此无骨坏死）可以轻松治疗较大的领域（例如整个腹部）强度调制辐射治疗。近年来，计算机技术和信息系统已经改变了外部束疗法的传递。基于计算机断层扫描（CT）成像的三维治疗计划允许更好地定义特定目标体积和周围正常组织。强度调制放射治疗从多个射束角度发射具有不均匀剂量强度的射线，但是集合射束组对目标体积产生更均匀的剂量。通过使用多叶准直器实现多个可变强度的光束。最终结果是递送至目标体积的高剂量和对周围正常组织的可接受的低剂量。近距离放射治疗室内辐射。腔内治疗尤其用于治疗宫颈癌和阴道癌。现在使用的所有涂药器都应该“加载”，这意味着它们被放置在患者体内，并且在将放射性物质装入涂药器之前通过放射线照相检查它们的位置。传统上，使用放射性物质如铯（Cs）以低剂量率进行近距离放射治疗。用于治疗宫颈癌的施用器置于全身麻醉下。对于低剂量率治疗，将涂药器留在原位48至72小时。当医疗或护理人员进入房间时，远程后装设备（例如Selectron）允许放射源从施放器移除，从而显著限制人员暴露于辐射。最近，使用诸如铱（Ir）的放射源（图37-3和37-4）给出了高剂量率近距离放射治疗。治疗是作为门诊患者给予的，这对患者来说更容易接受。图37-3用于宫颈癌高剂量率腔内放射的宫内串联和阴道阴道腔。图37-4用于治疗宫颈癌的原位近距离放射治疗器的后视图，载有Ir。注意等剂量轮廓显示辐射剂量如何随着距离涂抹器的距离而减小。放射性胶体，例如磷酸铬（32P），可以直接滴注到腹膜腔中以治疗微小的残留疾病，特别是在患有卵巢癌的患者中。为了有效，这些试剂必须在整个空腔中实现均匀分布，这是难以实现的，因此目前很少使用这些试剂。32P是纯β（电子）发射体。间隙辐射。间质治疗（其中放射源直接放置在肿瘤中）可通过可移除或永久植入物递送。永久性植入物用于难以接近的肿瘤。他们使用放射性同位素如氡（Rn）或碘（I）种子，并且通常在剖腹术时置于不可切除的肿瘤结节中。将可移除的植入物置于可接近的肿瘤（例如，宫颈或阴道肿瘤）中。间质治疗具有在肿瘤内更好的剂量分布的理论优势，但缺点是过量服用正常组织更容易，从而增加并发症的发生率。用于后装间质植入物的放射性同位素是铱（Ir），并且后装装置现在可用于间质治疗。与辐射有关的并发症放射治疗的成功取决于有利于正常组织的可利用的损伤倾向梯度。不幸的是，大多数恶性肿瘤仅比正常组织对辐射稍微敏感，因此可以递送的总剂量以及因此的可射线性受到相关并发症的限制。急性并发症辐射的急性反应发生在最初的3到4个月，包括以下病理变化：有丝分裂活动的快速停止，细胞肿胀，组织水肿和组织坏死。在妇科肿瘤的治疗中，这些急性反应可能产生以下影响：急性膀胱炎，表现为血尿，尿急和尿频;直肠乙状结肠炎，表现为里急后重，腹泻，粪便中的血液和粘液;肠炎，表现为恶心，呕吐，腹泻和绞痛腹痛;和骨髓抑制。后者在骨盆放射治疗中并不常见，但与全腹放射治疗相同，特别是如果患者曾进行过化疗或延长野外（盆腔和主动脉旁）放射，特别是如果患者同时接受化疗。慢性并发症慢性并发症在完成放射后6个月或更长时间发生，并且在病理学上通过以下变化表征：内部增厚和小血管闭塞（动脉内膜炎），纤维化和上皮细胞和实质细胞群的永久性减少。接受50cGy或更多辐射的患者中有5-10％发生显著的慢性并发症，并且它们可能在几年内缓慢进展。常见的辐射慢性并发症随之而来放射性肠病先前的手术，在骨盆中产生小肠粘连环，使患者易患慢性放射性肠炎，特别是当使用腔内或间质放射治疗除了远距离治疗外。小肠损伤通常伴有腹痛和呕吐，或交替腹泻和便秘。通过乙状结肠镜检查或结肠镜检查最佳诊断的大肠损伤可能包括：直肠乙状结肠炎，表现为盆腔疼痛，里急后重，腹泻和直肠出血;溃疡，表现为直肠出血和里急后重;直肠或乙状结肠狭窄，表现为进行性大肠梗阻;和直肠阴道瘘，表现为粪便通过阴道。图37-5显示了乙状结肠的辐射诱发狭窄。图37-5乙状结肠的辐射引起的狭窄。注意严重的纤维化收缩，需要部分乙状结肠切除术治疗大肠梗阻。阴道穹窿坏死这与阴道穹窿的严重疼痛和压痛以及大量阴道分泌物有关。泌尿系统受伤以下内容包括在此类别中：出血性膀胱炎，可能需要经常输血，偶尔也会导致尿流改道;输尿管狭窄，表现为进行性肾积水;膀胱阴道瘘，表现为尿液不断渗漏，可通过膀胱镜检查证实;和输尿管阴道瘘，也表现为尿液不断泄漏，可用静脉肾盂造影证实。荷尔蒙疗法已显示原发性和静态乳腺癌的雌激素受体（ER）状态具有治疗和预后意义。子宫内膜癌的ER和孕酮受体（PR）状态也具有预后和治疗意义。激素受体作用机制大多数类固醇激素通过以下一系列步骤影响其靶组织：激素通过细胞膜的被动扩散，细胞质中与激素受体的特异性结合，受体-激素复合物向细胞核的易位，受体的结合-激素复合物染色质上的“受体”位点，以特定激素-靶细胞相互作用特征的方式转录DNA，最终导致特定蛋白质合成的增加或减少。他莫昔芬与ER结合并易位至细胞核，在那里它与染色质结合。它不影响基因转录，因此在功能上，他莫昔芬可作为抗雌激素。雌激素暴露增加ER和PR的产生，而孕酮抑制ER和PR的产生。芳香酶抑制剂通过阻断芳香酶起作用，芳香酶是负责雌激素合成最后一步的酶。它们可以防止绝经后妇女产生雌激素，即ER的基质。促黄体激素释放激素激动剂通过垂体脱敏和受体下调起作用，抑制促性腺激素释放。对于ER阳性晚期乳腺癌的绝经前妇女，它们与外科卵巢切除术一样有效。临床应用由于肿瘤含有ER和PR的患者的肿瘤生长很可能受到雌激素暴露的刺激，如果内源性雌激素的产生被消除或者患者暴露于孕激素或抗雌激素，则应该发生肿瘤消退。在乳腺癌中，肿瘤含有ER和PR的患者对激素操作的反应率为80％，而不到10％的受体贫乏的肿瘤有反应。对于复发性或转移性子宫内膜癌的患者中约有三分之一发生对孕激素治疗的客观反应。孕激素治疗在分化良好的子宫内膜样腺癌中比在分化程度较低的肿瘤中更有效，因为分化良好的肿瘤最有可能含有ER和PR。ER和PR已经在一些卵巢腺癌中得到证实，特别是子宫内膜样癌。他莫昔芬对多达30％的复发性卵巢癌女性有效，而芳香酶抑制剂也是活性剂。目标明确的治疗方法靶向治疗越来越多地用于妇科癌症患者，随着分子生物学研究的爆发，它们的使用将来只会进一步增加。与通常通过阻止DNA复制和细胞分裂起作用的细胞毒性化学疗法不同，因此影响所有快速分裂的细胞，靶向疗法针对癌细胞内的特定信号传导途径。肿瘤生长的关键事件是新血管的形成或血管生成。血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR）与肿瘤血管生成密切相关。主要介质是VEGF-A，其在许多肿瘤中上调。贝伐单抗（Avastin）是靶向VEGF-A的重组人源化单克隆免疫球蛋白G1（IgG1）抗体。它可用于卵巢癌患者，可与化疗联合使用，也可单独作为维持治疗。潜在的副作用包括高血压，血栓栓塞和肠穿孔风险增加。卵巢癌患者的另一种非常有前途的靶向方法是使用聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂。这些药物靶向DNA修复，对BRCA1或2种系突变的患者特别有效。疼痛管理超过70％的癌症患者会在疾病的某些阶段出现明显的疼痛。适当的疼痛管理需要了解疼痛生理学，疼痛机制和镇痛药的药理学。妇科癌症的疼痛可能是软组织浸润，骨受累，神经受累，肌肉痉挛（例如，腰肌痉挛），肿瘤块内或附近的感染或肠绞痛的结果。治疗方法将根据所涉及的疼痛机制而变化。必须考虑在个别情况下可能适用的具体治疗措施，例如放射疗法，化学疗法，抗生素，局部神经阻滞或手术。外用作用药物如对乙酰氨基酚（扑热息痛）应该很少从镇痛方案中省略，如果口服摄入不合适，直肠栓剂是有用的。当骨转移引起疼痛时，非甾体类抗炎药或双膦酸盐是有帮助的。肌肉痉挛需要肌肉松弛剂，如地西泮，而肠绞痛需要抗胆碱能药，如解痉灵。使用阿片类药物对于剧烈疼痛是必要的，尽管阿片类药物不能缓解神经疼痛和肌肉痉挛。可获得多种阿片类药物，并且通常，诸如可待因的低效阿片类药物或诸如吗啡的高效阿片类药物与诸如对乙酰氨基酚或阿司匹林的外周作用药物组合。立即释放吗啡，最好口服或皮下给药，应定期每隔4小时给予一次。控释吗啡片剂在给药方便性方面是一项重大进步，因为一旦通过使用立即释放制剂确定了总24小时的要求，它们仅需要每12至24小时给药。便秘是阿片类药物的一个真正问题，应该开具预防性泻药。替代阿片类药物（相当于吗啡5mg）包括羟考酮（5mg），氢吗啡酮（1mg），喷他佐辛（45mg）和哌替啶（75mg）。当疼痛源于神经源时，阿片类药物和外周作用药物通常应补充三环类抗抑郁药，抗惊厥药或皮质类固醇药。寿命终结问题当患者明显死亡时，目标是控制症状，保持尊严，并允许与亲人沟通的时间和隐私。药物通常应该皮下或直肠给药，任何不必要的管或设备都应该去除以方便与亲人接触，护理应特别注重压力区域，口腔护理和“梳理”。镇静，例如，舌下含服劳拉西泮每4至6小时0.5至2.5毫克，如果患者激动可能会有所帮助。从患者的角度来看，重要的问题是接受足够的疼痛和症状管理，避免不适当的死亡延长，实现控制感，减轻护理人员的负担，以及加强与亲人的关系。参考：hackermoore’sessentialsofobstetricsgynecology---6e
上期：36月经周期影响障碍
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