除了作为全身麻醉剂以外，一些小样本临床试验发现，低于麻醉剂量的氯胺酮对难治性抑郁症具有短效抗抑郁效果。
由于难治性抑郁症的治疗尚无较大进展，年以来，各医院未经批准使用氯胺酮治疗精神障碍的现象日益加剧。然而重复使用氯胺酮会产生诸多不良反应，如认知损害、幻想症和间质性膀胱炎等，因此其对难治性抑郁症的治疗还存在很大争议。目前氯胺酮治疗难治性心境障碍的临床研究还仅限于短期治疗结果（≤1个月），长期治疗和安全问题相关证据尚且缺乏。
年10月开始，耶鲁大学的Wilkinson博士等研究者对氯胺酮输液治疗严重和难治性心境障碍患者进行了长达29个月等研究，受试者为54位被诊断为抑郁症（44名）、双相情感障碍（6名）、情感分裂性精神障碍（3名）和紧张症（1名）医院患者，其间接受了至少一次氯胺酮输液治疗，直至年2月总共输液次。
患者需在每次随访和每次输液24小时后填写抑郁症状快速自评量表（QIDS-SR），输液后40分钟后填写临床医师用药解离状态量表（CADSS），以及在每次治疗前的随访中填写蒙哥马利抑郁量表（MADRS）追踪疗效。同时，研究者对患者的生命体征和认知功能都进行了监测和评估。研究结果于年7月发表在JClinPsychiatry。
结果表明，接受4次重复输液的44位抑郁症患者中45.5%对药物有反应，27.3%在第四次输液结束后病情得到恢复，其余14名患者在14至周内接受了总共次长期治疗，没有证据表明产生了认知损害、幻想倾向增加或膀胱炎症状。
其中一名患者出现快速抗药反应，还有一名电休克疗法反复住院治疗无效的16岁抑郁症患者，在接受4次氯胺酮输液之后症状缓解（MADRS分值为4），将治疗频率逐渐降低为每两周一次后，他的MADRS值上升到了28分，显示出症状恶化。随后重新给予一周两次的额外输液并没有使他好转。
有两名患者在复发之后产生了自杀倾向并长期住院随访，在重新接受一周两次的氯胺酮后仍有恢复的表现。其余患者在两年多随访中有7名复发（抑郁分值相对于基线值恢复25%），再次使用氯胺酮治疗都有效。
研究者认为，患者对氯胺酮耐受良好，尽管反应率和缓解率相比另一些研究方案低，但长期使用不良反应少，为氯胺酮长期使用的可行性和安全性提供了依据。研究局限性在于样本量小，种族异质性大，因而更多大样本量氯胺酮短/长效治疗难治性心境障碍还有待更多临床研究。
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