泌尿系统感染（UTIs）在小动物临床中是常见疾病；曾有报道有高达27%的犬在一生中会发生泌尿系统感染。
大多数的UTIs能够通过控制给药种类，剂量和给药时间进行成功治疗。但是，当感染涉及肾脏（肾盂肾炎）和前列腺（前列腺炎）时，有效治疗是很有难度的。同时，在动物有肾脏疾病时，开具合适的抗生素药方具有一定的困难性，因为肾病会降低药物的滤过率。
理解药物的药代动力学（PK）和药效动力学（PD）是治疗时选择使用最高效抗生素的基础。此外，成功的抗生素治疗需要选择合适的抗生素，包括剂量，频率和疗程（Figure1）。
图1、泌尿道感染中选择合适抗生素的指导流程图。MIC=最小抑菌浓度；UTI=泌尿道感染。
UTI的症状
☆排尿困难
☆血尿
☆尿频
☆小便涩痛
UTI的病理生理学
几乎所有的感染都是病原细菌造成的，尽管真菌或病毒性尿道感染也会偶然遇到。大部分下泌尿道感染是由外生殖器及尿道细菌上行感染造成的，较少见到细菌通过血液循环定殖感染泌尿道的情况。
有大量的天然抵御机制参与防御UTI的发生。泌尿系统完整且正常的结构，及泌尿道的功能（高渗透压；抗菌溶解物）共同创造了泌尿道内对微生物不利的环境。解剖学屏障及粘膜的抵御机制则可防御病原细菌黏附于尿道上皮。
病原细菌会增大尿道上皮的渗透性，使得炎性溶质像炎症分泌细胞因子一样进入尿道上皮下膜。这造成的结果就是炎症和疼痛，表现为排尿困难，尿频，痛性尿淋沥，和/或血尿。消灭病原微生物可恢复正常渗透压和修复尿道上皮的完整性。
UTI的分类
UTI的有多种分类：
简单型UTI是指在泌尿道解剖结构和功能正常的动物中零星发生的细菌感染性膀胱炎。
复杂型UTI是指泌尿道功能和解剖结构异常的动物中，或存在顽固性或反复性感染及治疗失败风险的动物中。这些情况包括免疫抑制（由于天然疾病或药物治疗），糖尿病，肾上腺皮质机能亢进，肾病，前列腺炎，怀孕，尿失禁，和膀胱神经功能改变。
复发性UTI需经过检查确定是否是再感染，复发或难愈UTI（reinfection,relapsing,orrefractory）。
再感染UTIreinfection是指UTI回归——由另一种微生物所造成——发生于抗生素治疗停止后6个月内。
复发UTIrelapsing是指在抗生素治疗停止6个月后由同种微生物再次繁殖造成。这种情况的发生提示动物存在允许病原再次增殖或存在某种阻碍使得感染不能完全清除；在这些动物中，需要额外的检查（Table1）。
难愈UTIrefractory是指在进行合理抗生素治疗（根据体外的药敏培养结果来用药）后，尿液培养结果依然呈阳性。可能有多种原因造成难愈UTI，包括：
★药物经肾脏排泄降低（导致尿药物浓度低于预期）。
★不合适的药物剂量和给药方案。
★药物生物利用率低（比如由于药物制备或胃肠道疾病）。
★动物或宠物主人依从性差。
此外，一些药物在体外试验中会显示相应药效，但在体内，由于一些未知的原因不会达到体外试验的效果。
诊断抗生素选择的相关数据
药代动力学和药效动力学
PK药代动力学是指药物在体内的移动包括吸收，分布，代谢和排除。PD药效动力学是指药物在体内的效能，对于抗生素也包括对微生物的影响。这两者的关系，常被指为PK/PD，可用于帮助预测任何药物使用后对机体的影响结果。
PK的改变常与异常吸收（如严重的胃肠道疾病），药物代谢（如肝脏合成功能障碍），蛋白结合改变（如尿毒症，低蛋白血症），以及药物排泄减少（如肝脏衰竭或肾衰）有关。抗生素的药效在临床中是通过体外培养及药敏试验进行评估的。
体外培养及药敏试验
理想情况下，所有怀疑UTI的动物都需要膀胱穿刺收集尿液样本，并通过需氧菌培养和抗生素药敏试验进行评估。尿液培养被认为是诊断UTI的金标准。
抗生素药敏试验的两个方法是纸片扩散法和倍比稀释法。纸片扩散法被认为可信度较差并且不能够提供抗生素的最小抑菌浓度（MIC）；而抗生素倍比稀释法可提供MIC，在药敏试验中更推荐使用。
在抗生素倍比稀释试验中，一定浓度的抗生素被加到接种了分离细菌的液体培养基中。培养管中抗生素的浓度在后续培养孔中翻倍。MIC是指第一管没有检测到细菌生长的培养管中抗生素的浓度，这个浓度可用于区分药物是敏感的，中等的还是具有耐药性的（见末尾的CLSI分类）。
少数情况下可见假阴性结果，可能与尿液贮存不当或微生物生长缓慢（可见于棒状杆菌属）有关。对于定量培养的尿液处理需要在获得尿液后立即处理，因为硅胶凝管中尿液在冰箱中储存24小时后细菌菌落数将急剧下降。若用于定量培养的尿液样本不能够立即处理，可使用尿液运输管，可有助于预防假阴性或细菌计数过少。
尿药浓度
许多抗生素主要通过尿液排泄，大体上尿药浓度要高于血浆中的药物浓度。尿药浓度需要结合分离细菌的MIC来评估消灭微生物的可能性。表2罗列了健康动物中所观察到的指定剂量抗生素的尿药浓度。
抗生素浓度在患有肾病的动物中至今未有调查。肾小球滤过率（GFR）下降可能会减少药物排入尿液中，导致其在尿液中浓度下降。此外，多尿动物会继续有尿药浓度下降，因每日的排尿量增加并持续稀释过滤的抗生素。
由于GFR下降导致的尿排泄量减少可导致血浆中药物浓度超过正常观察值，这可能造成不良反应。药物的肾脏排泄途径十分重要，同时药物另一重要的排泄途径肝脏代谢可轻微代偿GFR降低动物的药物肾脏排泄受阻。然而，尿毒性的积累及低蛋白血症在许多患肾病的动物中会改变药物和蛋白的结合并导致药物PK/PD异常。
基于UTI分类的抗生素选择
经验性抗生素选择
抗生素的耐药性及多种药物的耐药性正在持续增加，利用经验主义选择抗生素十分困难，特别是先前已进行过抗生素治疗的动物。
简单UTI
简单UTI的推荐药物包括阿莫西林，头孢菌素，以及甲氧苄氨嘧啶磺酰胺。虽然当动物患有简单UTI时通常可根据经验成功治疗，但没有进行细菌培养及药敏试验再次治疗会导致错误选择抗生素，不必要的不良反应以及可能选择出耐药菌的可能。
复杂复发型UTI
复杂UTI抗生素的选择决不能不根据药敏试验结果（见培养和药敏检测），而根据经验主义进行治疗。肾盂肾炎，前列腺炎，以及难愈或复发UTI在没有细菌培养及药敏结果指导下通常治疗成功率低。然而，在获得细菌培养和药敏实验结果前也需要进行治疗。对于复杂UTI起始的药物选择包括阿莫西林，喹诺酮类或甲氧苄氨嘧啶磺酰胺。
基于尿药浓度的抗生素选择
为了最大程度的利用好尿液数据，需要重点考虑的是该药物是时间依赖性还是浓度依赖性。
时间依赖性药物
时间依赖性药物包括β-内酰胺类，头孢菌素，磺胺类药物，四环素类，以及氯霉素类。这些药物在给药间隔50-75%的时间里组织浓度超过分离细菌的MIC时，治疗效果最好。然而，几乎没有临床试验对这个说法做过评估。
产品说明及药理学课本中通常有药物的消除曲线，这可帮助选择合适的剂量和使用频率确保满足这些标准。血浆药物消除曲线及肾脏药物消除率可作为预测尿药浓度曲线的替代品。
关于尿药浓度及临床功效知之甚少，但多个专家均提出尿液的药物浓度——而不是血浆——对于成功清除病原菌很重要（见尿药浓度及临床功效）。
浓度依赖性抗生素
浓度依赖性抗生素的功效最好是通过血药峰浓度Cmax及分离细菌的MIC进行预测。这类药物包括喹诺酮类和氨基糖苷类，当Cmax至少是MIC的8-10倍时可达到最佳的治疗效果。这些药物通常24小时给药一次。
另一种评估这些抗生素活性的方法是比较MIC与药物浓度曲线下面积（AUC）。AUC/MIC的比值在一些抗生素中曾做过调查，虽然一些学者通常推荐AUC/MIC要大于到，但有研究显示有些药物在AUC/MIC为40时已有疗效。
抗生素的剂量需经特意选择，使尿药浓度峰值高于细菌的MIC。对于大部分浓度依赖性药物一天给药一次是可接受的，并且这种给药频率可在给药管理上帮助提高宠物主人的服从性。然而，当使用青霉素类或头孢菌素类药物时也能起效时，在简单下泌尿道感染中使用氟喹诺酮类药物可能不完全符合抗生素的作用。
疗程时间
简单和复杂UTI的理想抗生素疗程是未知的。很多资料推荐简单UTI治疗10-14天，复杂UTI治疗4-8周；然而这些指导是没有依据的，在人医护理标准中给药时间短得多。
年，国际伴侣动物传染病协会发布了关于UTI抗生素治疗的推荐方案。这些推荐绝大多数反映了专家们的共同意见，最佳抗生素使用时间的完善临床方案在兽医中还是缺乏的。
★对于简单UTI，推荐抗生素使用周期7天或更少，在人中一般是3到7天。
★对于复杂UTI，推荐抗生素使用周期4周；在人中一般是1到2周，有时也可能使用3周。
近期，有两个研究评估了简单的犬UTI的抗生素短时治疗和长时治疗（3天复方新诺明VS10天头孢氨苄以及3天恩诺沙星VS14天阿莫西林克拉维酸）。两个试验均显示抗生素短期疗程的细菌感染治愈率并不比长期疗程低。然而，这两个试验中短时治疗抗生素和长时治疗抗生素的药物种类不同，两种实验设计在进行药物研究时均不能提供最佳治疗时长的数据。
年的一篇系统性文献回顾提出在兽医临床中对UTI没有足够有效的证据用于分析决定最佳的治疗方案。目前，UTI治疗中基于有效证据的治疗方案是不存在的，因此需要更多临床实验评估单种药物的短期给药和长期给药。
国际伴侣动物传染病协会（ISCAID）泌尿系统感染抗生素专家共识治疗指南可在这个网址iscaid.org/wp-content/uploads//10/Urinary-guidelines.pdf中获取。
监测治疗反应
如果是简单UTI，可能不需要精确的监测。然而，如果是复杂或再感染的话，需进行严密的监测。以下方案推荐用于监测动物患有难愈性或复发性UTI。
1、抗生素治疗5-7天中重新检查进行尿液培养。这可确保所开具药物的剂量和用药频率对于治疗病原菌株是有效的。这次培养可能可以发现在首次培养中没有被查出的病原菌菌株。若在此时观察到任何菌株的生长均显示治疗失败。需重新考虑抗生素的选择，剂量和给药频率。
2、在停药3天前需再次进行尿液培养。该步骤非强制进行，但需要明确的是，当治疗中止后，尿液培养结果应为阴性。若阳性培养结果在此步骤出现，提示感染迁延难愈或有新的病原微生物感染。需调查动物是否存在其他病因（如尿路结石，泌尿系统解剖结构畸形，局部肿瘤）。在原计划的治疗周期中改变治疗方案，制定新的治疗方法。
3、在抗生素治疗停药后7天再次进行尿液培养。阳性结果提示需进一步检查原因是复发还是再感染。
复杂，复发，再感染以及难愈性UTI对治疗来说是一大挑战。然而，理解药物的PK/PD和动物对药物代谢/排泄的潜在变化有助于提高我们治疗的成功率。
总结
对于患有肾病动物合适的抗生素治疗剂量的指导方针还未被提出；因此，熟悉药理学和使用药物PK/PD的资料是必要的，这可有助于我们开具成功的抗生素处方，同时将副作用风险降至最低。
如果可以，在患有肾病的动物中，避免使用安全谱窄及主要通过肾脏消除的药物（如猫的氟喹诺酮，氨基糖苷类），并且选择经肝脏代谢或安全谱宽的合适药物（基于药敏结果）。
作者附言
泌尿系统感染（UTI）的治疗因试验数据的缺乏，不能够描述出完整的有根据的治疗指南。这篇文章阐述了一个具有可操作性的有逻辑的UTI治疗流程；但缺乏临床验证。
尿药浓度的有效性具有争议性，但很多资料和同行评议文献提出在选用合适抗生素时这些浓度可起到一定的作用。此外，在缺乏动物药物治疗效果监测，肾小球滤过率检查，以及尿液药物细菌评估数据时，不能仅仅通过尿药浓度去预测药物治疗的临床成功性，治疗依据的稳固数据太少。
这篇文章聚焦于药物的药代动力学/药效动力学的相关主题，尿液细菌的药敏试验，以及学习药物治疗，理论中的很多漏洞使得这些主题不会毫无争议。总之我希望这篇文章能帮助我们更好的认识动物UTI药物的药理学。
JDFoster,VMD,DACVIM,FriendshipHospitalforAnimals,Washington,DC
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